ACG《慢加急性肝衰竭临床指南》摘译及解读(六):证据总结(下篇)

作者:国际肝病网 发表时间:2022/3/31 9:54:06 标签:指南

2022年1月美国胃肠病学会首次发布了《慢加急性肝衰竭临床指南》[1],该指南综合了最新的慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)相关研究,总结了目前3个ACLF定义的特点,结合临床实际,提出了具有临床实践价值的推荐意见及核心观点,对指导ACLF临床诊疗管理具有非常重要的价值。
 
我国首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科(疑难肝病及人工肝中心)段钟平教授、陈煜教授等人对该指南提出的ACLF定义、推荐意见、核心观点、证据总结进行了翻译,同时对指南内容进行了解读[2]。《国际肝病》特此整理报道,前五期已分享指南亮点、ACLF的定义、推荐意见、核心观点、存在争议的问题和部分证据总结,本期将介绍最后一部分内容:非感染性诱发因素、治疗、具体治疗和移植以外的其他干预措施或器官支持的证据总结。
 
证据总结
 
05 非感染性诱发因素
 
(一)酒精性肝炎
 
证据总结:
 
酒精相关性肝炎(AAH)是全球ACLF发生的主要原因。EASL-CLIF联盟研究中的大多数ACLF患者的诱因为酗酒、AAH或感染。目前,尚不清楚酒精相关的ACLF是酒精相关性肝病的一种特殊形式,还是重度AAH晚期的一种表现。但重要的是要对AAH进行积极治疗以逆转ACLF。此外,酒精依赖症也需要治疗。
 
AAH患者常常伴黄疸及相关的不适、肝脏肿大以及失代偿等特征[如腹水、肝性脑病(HE)、静脉曲张出血和细菌感染]。通常情况下,重度饮酒超过5年或持续重度饮酒超过6个月可能会导致AAH。重度饮酒的定义为:女性每天超过3标准杯(大约40 g乙醇)以及男性每天超过4标准杯(大约50~60 g乙醇)。
 
尽管根据酗酒史、典型的临床表现和实验室检查,在排除混杂因素后可诊断AAH,但确诊AAH仍然需要肝脏穿刺活检。在住院时患者可能已经停止酗酒,但如果在黄疸发作前60d仍饮酒,也可诊断为AAH。通常血清胆红素升高[>3 mg/dL (>50 μmol/L)],天冬氨酸转氨酶(AST)也升高(>50 IU/ml),并且随着AST的升高,AST与 ALT 的比值也升高(>1.5)。
 
重症AAH 通常定义为MDF评分≥32,预计30天的病死率高达30%。最近,研究发现诸如MELD 评分、年龄、血清胆红素、INR和SCr(ABIC)评分以及Glasgow酒精性肝炎评分均优于MDF评分。重症AAH被定义为MDF≥32或MELD评分>20。
 
目前已经有几种药物被用于治疗重症AAH,在美国最常用的是泼尼松和己酮可可碱。在法国和比利时的一项多中心研究中,泼尼松联合己酮可可碱并不优于泼尼松单药。在意向性治疗分析中,己酮可可碱-泼尼松龙组和安慰剂-泼尼松龙组的6个月生存率分别为69.9%和69.2%,差异没有统计学意义。在多变量分析中,只有Lille模型和MELD评分与6个月生存率独立相关。
 
STOPAH研究是一项在英国65家医院进行的多中心、随机、双盲试验,采用2×2析因设计,结果显示己酮可可碱不能提高AAH患者的生存率。强的松龙与28天病死率的降低相关,但未达到显著水平,而且在90 d或1年时也没有改善。在无脓毒症或消化道出血的情况下,使用强的松龙治疗MELD评分>25的患者其第28天病死率并没有显著降低。到第90天,无论评分高低,治疗组和未治疗组患者之间的病死率没有差异。
 
对22项随机对照试验(包括 2 621例患者)进行的网络荟萃分析发现,比较5种不同干预措施,结果发现只有皮质类固醇降低了短期死亡风险。
 
另一个对11项研究(包括 2 111例患者)的荟萃分析表明,与己酮可可碱相比,使用皮质类固醇可降低治疗后28 d天内的死亡风险,但超过28 d时未观察到显著的治疗效果。在确定2个月和6个月病死率风险时,基线MELD评分联合7 d Lille评分的预测价值要优于其他组合(MDF+Lille;ABIC+Lille;Glasgow酒精性肝炎评分+Lille)。但患者6个月之后的存活率仅与戒酒相关。对药物治疗和支持治疗无效并符合肝移植指证的重症AAH患者,可以考虑肝移植(LT)。
 
综上所述,重症AAH可能是ACLF最常见的诱发因素,感染在这些患者中非常常见。泼尼松是唯一与提高生存率相关的治疗药物,但仅在28 d内有效。除了泼尼松外,还需要治疗感染、补充营养以及对衰竭器官的支持。戒酒对生存时间超过6个月至关重要。符合移植指证的患者可以选择肝移植手术。
 
(二)药物性肝损伤
 
证据总结:
 
关于药物性肝损伤(DILI)诱发的ACLF的文献很少。在美国药物性肝损伤网络的数据库中,在1089例与DILI相关的肝损伤患者中,有107例患者死亡或需要进行肝移植,其中只有68例患者死亡的主要原因被认定为DILI,其中5例肝硬化基础的患者被指定为DILI相关的ACLF。但尚不清楚在存活的982例患者中,是否有人患ACLF并且存活下来。
 
另外一个来自印度的相关研究发现,补充和替代医疗(complementary and Alternative Medicine,CAM)诱发的ACLF主要发生在年轻男性之中。在1 666例肝硬化患者中,84例患者出现了与使用CAM相关的失代偿,其中30例发展为ACLF。在多变量分析中,ACLF分级是总病死率的唯一独立预测因素,≥2级的ACLF 患者平均死亡时间为120 d。
 
(三)病毒性肝炎
 
证据总结:
 
在亚洲国家,HBV感染是肝硬化最常见的病因。因此,与乙型肝炎相关的ACLF在亚洲比在西方国家更为常见。尽管由于核苷(酸)类似物的不当停用、核苷(酸)类似物耐药以及化疗期间引起的HBV再激活很常见,但在大多数情况下,HBV爆发都是自发的。HBV爆发似乎在慢性肝病基础的患者中特别常见,尤其是在失代偿期肝硬化患者中。这些患者的肝细胞再生能力可能已经降低。当然,无论是新发病毒性肝炎感染还是叠加在其他慢性病毒性肝炎基础上的感染均可以诱发ACLF。临床医生需要警惕丁型肝炎病毒和乙型肝炎病毒感染之间的关系。
 
在HBV感染的患者中,ACLF的发展似乎是由无菌性炎症以及感染引起的炎症共同驱动的。已有研究表明,坏死肝细胞释放的损伤相关分子模式和细胞外基质的破坏可引发强烈的无菌性炎症反应。而且由于饮酒在乙型肝炎患者中很常见,所以这类患者可能会出现肝脏亚大块坏死。
 
(四)外科手术
 
证据总结:
 
肝硬化患者的手术与术后失代偿的重大风险相关,并且可能导致部分患者进展为ACLF。因此,除非获益大于风险,否则通常不推荐手术。梅奥诊所的术后死亡风险计算法已经使用了十多年,并在其他研究人群中得到了验证(https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/transplant-medicine/calculators/post-operative-mortality-risk-in-patients-with-cirrhosis/itt-20434721)。最近,宾夕法尼亚大学的VOCAL-PENN评分还考虑了手术类型(http://sbtyczyw.psb100.com re.com),并改善了对30天病死率的预测。然而,这些研究总是将死亡作为终点,而不是将急性肝功能失代偿(AD)或ACLF的发生发展作为终点。
 
最近一项单中心研究评估了接受手术治疗的肝硬化患者的预后,330例患者中,81例(24.5%)在手术后28天内发展为EASL-CLIF ACLF。进展为ACLF的患者年龄较大,基线CTP和MELD评分较高。腹部非肝脏手术中的ACLF发生率也很高。大部分患者发展为1级ACLF,最常见的器官衰竭是肾衰竭,定义为SCr>2.0 mg/dL。发生频率较低的其他器官衰竭为循环(25.9%)、呼吸(25.9%)、脑(13.6%)和肝衰竭(13.6%)。在长期随访中,越来越多的患者发展为ACLF,1年时有40%的患者发展为ACLF。AD和手术期间感染是术后发生ACLF的2个最主要因素。一旦发生ACLF,37%的患者得到改善,49%的患者病情稳定,而14%的患者恶化。预测ACLF发生后死亡风险的因素包括肝脏手术、碱性磷酸酶(>164 IU/L)和 MELD评分(>10)。
 
预测肝硬化患者择期手术病死率的其他因素包括美国麻醉医师协会分级高风险手术如心血管手术和开腹等(与其他被认为风险较低的手术类型相比),以及肝静脉压力梯度水平(HVPG)。HVPG >16 mmHg与1年的死亡风险增加相关(风险比>2.5),HVPG≥20 mmHg,1年死亡风险比为5.67。
 
(五)非手术干预
 
证据总结:
 
来自EASL-CLIF联盟的CANONIC研究已经确定治疗性穿刺术和经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是可能诱发入院肝硬化患者发生ACLF的非手术干预措施。然而,这些干预措施诱发ACLF的机制尚无详细报道。在使用TIPS处理门脉高压并发症时,ACLF的发展被认为可能是TIPS的并发症,因为这些患者会出现新发的HE和肝功能恶化。同样,尚无TIPS术后ACLF的发生率和预测因素的具体数据。据推测,TIPS置入后持续的细菌移位可能是驱动持续炎症反应触发ACLF的因素。事实上,全身炎症反应和细菌移位的标志物可以预测TIPS术后患者的病死率。
 
有相关报道称内镜逆行胰胆管造影(ERCP)在失代偿期肝硬化患者中可以诱导ACLF的发生。ERCP主要用于治疗急性胆管炎、胆总管结石、胆道狭窄和支架置入。在441例 ERCP 手术中,158例有肝硬化基础,71例(45%)存在失代偿。11.4%(18/158)的病例在ERCP后1个月内发生ACLF,这显著高于无干预组的ACLF发生率。MELD评分≥15是ERCP术后发生ACLF的独立预测因素。
 
这项研究还评估了肝硬化患者在非ERCP干预中的ACLF发生率。在接受其他干预的患者中,17.5%的患者发生了ACLF,其中肾脏替代治疗(RRT)是最常见的诱因,其次是治疗性穿刺术、非ERCP内窥镜检查和TIPS置入术。
 
06 治疗
 
(一)一般治疗
 
证据总结:
 
肝硬化患者需要ICU治疗以获得衰竭器官支持。这种情况常发生在患重症AAH、感染或急性肝炎(通常是药物或病毒)叠加在慢性肝病上的患者中。无肝硬化的患者中,感染性休克的定义是在没有低血容量的情况下,需要以升压药维持平均动脉压(MAP)≥65 mmHg 和血清乳酸水平≥2 mmol/L(>18 mg/dl)。ACLF患者的重症监护包括早期目标导向治疗、液体复苏、就诊1 h内给予广谱抗生素、监测组织氧合、衰竭器官支持治疗(包括考虑人工肝支持)以及在有指征的患者中进行LT。
 
快速完成3h的脓毒症治疗流程并且尽快使用抗生素治疗与脓毒症患者较低的住院死亡风险相关。强烈推荐在循环休克的患者中开放动脉通道和中心静脉通道。超声心动图是液体复苏期间监测液体状态的首选方法。由于患者腹水可能导致腹内压升高,中心静脉压的监测可能不够准确。对于大量腹水的患者,建议谨慎进行大量腹腔穿刺引流术。当下腔静脉被大量腹水压迫时,很难评估其血管紧张度。因此,通过监测下腔静脉随呼吸变异度评估容量负荷可能是不准确的。只有肺动脉高压患者才推荐使用肺动脉导管监测肺动脉压。肝硬化患者的血清乳酸可能会因为肝脏清除率受损或组织缺氧而升高。在血流动力学不稳定的患者中,除外肝脏清除率受损的情况后,血清乳酸升高常常提示组织缺氧。如果可以连续监测到血清乳酸升高,考虑组织缺氧的可能性更大。
 
肝硬化患者在ICU入院后1 h内使用有效的广谱抗生素是至关重要的,因为抗生素每延迟1 h使用,病死率几乎会增加一倍。建议肝硬化合并感染性休克的患者经验性地使用美罗培南和万古霉素。当怀疑万古霉素耐药肠球菌属感染时,应使用利奈唑胺或达托霉素。当MAP在积极容量复苏的情况下仍≤60 mmHg时,可采用去甲肾上腺素进行升压治疗。去甲肾上腺素的副作用包括心律失常、心动过缓和组织缺血。去甲肾上腺素可改善心脏前负荷和正性肌力作用。如果使用去甲肾上腺素后MAP没有升高,则可以使用氢化可的松(50mg Q6h)。虽然类固醇可以提高休克的缓解率,但对长期生存没有益处。
 
(二)营养支持
 
证据总结:
 
在缺乏数据的情况下,建议遵循已发表的肝硬化危重患者营养支持指南。建议每天保持35~40 cal/kg的热量摄入,包括每天1.2~2.0 g/kg的蛋白质摄入。如果患者靠口服不能满足营养需求,应使用肠内营养。对于使用肠内营养仍不能满足其营养需求或无气道保护的患者(如3~4级HE的患者),应考虑肠外营养。在接受肠内营养支持的重症AAH患者的随机对照试验中,4%的患者发生了吸入性肺炎,考虑与肠内营养有关。
 
07 具体治疗
 
白蛋白的使用
 
证据总结:
 
静脉注射白蛋白已被用于预防自发性细菌性腹膜炎(SBP)患者急性肾损伤(AKI)和肾功能衰竭的发生,也被推荐用于预防穿刺术后的循环功能障碍。由于肝硬化患者白蛋白水平降低和功能受损,并随着疾病的进展而不断恶化,因此除扩容以外,补充白蛋白还有其他的潜在益处。
 
两项评估门诊常规静脉注射白蛋白的研究得出了不同的结论。ANSWER试验是一项开放标签试验,纳入了相对早期的失代偿性肝硬化门诊患者,显示补充白蛋白后病死率和肝硬化相关并发症得到了明显改善;而纳入了LT候选名单上晚期患者的MACHT试验,采用米多君联合白蛋白治疗后,并没有显示出益处。随后对ANSWER试验的分析表明,达到40 g/L的血清白蛋白对生存率的改善效果最好。
 
然而,最近一项针对肝硬化入院患者的RCT试验表明,每天输注白蛋白并维持血清白蛋白≥30 g/L在预防感染、肾功能不全或死亡方面没有益处。白蛋白治疗组中有更多患者出现肺水肿和呼吸道感染。目前也没有证据表明非SBP感染的住院患者可从常规静脉注射白蛋白中获益。
 
尽管存在这些挑战,但调查和无对照的经验发现,临床医生在住院和门诊中使用白蛋白治疗低钠血症、HE、低蛋白血症、高容量血症和SBP以外的其他感染。考虑到费用、建立输液通道的护理难度以及导致肺水肿的可能,在排除SBP和穿刺后循环功能障碍的情况下,静脉注射白蛋白的有效性需要更多的研究。
 
当需要快速扩容时,可使用5%的白蛋白,15分钟内扩容体积大约等于注入5%白蛋白的体积。当使用25%白蛋白时,扩容体积是注入体积的3.5-5倍,但需要更长的时间才能实现。
 
08 移植以外的其他干预措施或器官支持
 
(一)人工肝支持系统
 
证据总结:
 
各种体外非生物和生物人工肝支持系统已经尝试应用于ACLF的治疗。体外人工肝支持系统是一种简单的透析系统,可以从患者的血浆中去除水溶性和白蛋白结合的毒素。体外人工肝支持系统的模式有分子吸附再循环系统(MARS)和单向白蛋白透析。患者的血液被滤过到含有白蛋白的透析液中,以清除毒素。血浆分离透析和吸附(Prometheus)人工肝系统的工作原理略有不同。需要注意的是,这些体外人工肝支持系统只能发挥肝脏的解毒功能。
 
相比非生物人工肝支持系统,生物人工肝支持系统可以提供肝脏的合成和解毒功能。后一种装置需要一种细胞来源,传统上是人或猪的肝细胞。虽然这很有应用前景,但这项技术非常复杂,而且需要大量的肝细胞,还存在传播异种疾病的风险。目前,美国还没有批准临床使用的体外肝脏支持系统,仅应用于临床试验。
 
到目前为止,没有强有力的证据表明这些人工肝支持系统对ACLF患者的治疗有效。总体来说人工肝支持治疗相关研究的规模较小。评估MARS在ACLF中应用的RCT研究显示,MARS能够降低SCr和血清胆红素,并显著降低HE,但没有改善生存率。另一项评估了Prometheus系统在ACLF治疗中的研究显示,使用Prometheus系统后同样可以显著降低血清胆红素,这体现了Prometheus系统的过滤功能,但这也并没有改善生存率。在一项采用APASL ACLF的定义的研究中,在HBV-ACLF患者中使用血浆置换可以改善短期生存率。
 
(二)粒细胞集落刺激因子
 
证据总结:
 
已有随机临床试验将粒细胞集落刺激因子(G-CSF)用于降低ACLF患者的病死率。一项纳入了亚洲(印度和中国)两项试验的荟萃分析发现,与52名对照组患者相比,50例接受了G-CSF治疗的ACLF患者短期病死率显著下降。治疗组的不良反应包括发热、带状疱疹复发、恶心和皮疹。虽然试验的结果显示了G-CSF的有效性,但试验样本量较小,并且主要纳入了HBV再激活诱发的ACLF或无脓毒症表现的AAH患者,因此这些结果在其他常见病因或诱因导致的ACLF中的推广有限。
 
对欧洲18个中心176名ACLF患者进行随机对照试验(RCT)的中期数据分析显示,在90天或360天的无移植生存期、总生存期、CLIF-C评分、MELD评分或感染发生率方面,G-CSF并未显示出益处。
 
在儿童ACLF(平均年龄7岁)的随机对照试验中,与标准治疗相比,G-CSF的应用并不能降低30天或60天的病死率。
 
根据目前的数据,还不能推荐成人或儿童ACLF患者将G-CSF作为常规治疗的一部分。
 
(三)干细胞疗法
 
证据总结:
 
纳入4项随机对照试验和6项非随机临床试验(在中国、伊朗和瑞士进行)的荟萃分析评估了干细胞疗法对ACLF患者的疗效,结果显示在治疗12个月后,总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白和MELD评分总体下降,但INR无明显变化。目前尚无仅纳入随机对照试验的荟萃分析报道。这项荟萃分析的局限性包括高度异质性和多种干细胞/干细胞来源(单核细胞、间充质干细胞、脐带和骨髓),并且没有评估干细胞治疗对病死率最终结局的影响。
 
在一项小型开放标签对照试验中,24名因HBV再激活诱发的ACLF患者被随机分配接受人骨髓间充质干细胞治疗,并与19名接受生理盐水安慰剂对照组的患者进行比较,在72周时,干细胞治疗组的病死率较低(21%比47%)。
 
尽管这些数据具有引导性,但仍然存在许多关于哪种类型患者可以从该疗法中获益的问题,从而妨碍了在常规临床实践中推荐使用干细胞的可能性。
 
(四)肝移植VS无效治疗
 
证据总结:
 
ACLF患者肝移植的选择是基于MELD和MELD-Na评分的器官分配系统。来自NACSELD 的首次前瞻性分析表明,移植前患有ACLF的患者在移植后结局可观。对器官共享联合网络数据库的回顾性分析显示,EASL-CLIF ACLF-3级的患者在移植后状态良好,而接受机械通气的患者则不佳。另一项对127个美国退伍军人管理中心的回顾性研究发现,MELD-Na与ACLF的严重程度无关。因此,对于ACLF是否应该与MELD评分界定的严重程度相当存在争议。最近对美国临床移植医生的一项调查显示,在为ACLF患者提供额外的MELD分数或延长活体供体移植的问题方面尚未达成共识。器官共享联合网络的数据库分析表明,MELD-Na低估了ACLF住院患者1个月和3个月的死亡风险,这使得ACLF患者在传统的基于MELD评分的肝脏分配系统中,及时接受肝移植方面处于明显的劣势。鉴于死亡高风险,即使是在考虑进行肝移植的情况下,我们建议所有入院的ACLF患者及早制定治疗计划。
 
ACLF患者LT后的研究显示,移植后的结局是可观的,但此结论应谨慎解读,因为存在固有选择偏倚,即只移植那些可能获益最大的患者。患有ACLF-3的患者肝移植后的并发症发生率较高(例如感染、肝动脉、胆道和神经系统并发症),住院时间较长(无论在普通病房或在ICU)。LT后的不良结局预测因素包括机械通气、较高的供体风险指数、高龄和LT等待时间>30天。在一项对152名ACLF-3患者进行LT的多中心研究中,4个因素(年龄≥53岁,移植前动脉乳酸≥4 mml/L,机械通气PaO2/FiO2≤200 mmHg,以及移植前白细胞计数≤109g/L)被纳入ACLF-3模型的移植评分中,>2分的高危患者1年生存率为8%(相比之下,≤2分的LT患者这一比例为84%)。
 
在MELD评分或ACLF分级相同的患者中,决定是否LT可能取决于耐受能力高低、有无门脉高压症、有无腹部手术史、需要呼吸机治疗的是HE还是呼吸衰竭、需要升压还是降压、良好供肝还是边缘供肝。根据这些因素,两名MELD评分相同的ACLF患者可能会考虑对一名患者进行移植,对另一名患者采取对症支持治疗方案。
 
研究表明,肝硬化住院患者的死亡风险很高,而且因急性疾病住院后的预期寿命非常有限,但临终关怀服务在住院患者中明显得不到充分利用。捐献器官的持续匮乏、美国器官分配系统的变化、以及独立于失代偿期肝硬化和器官衰竭以外的ACLF诊断特异性标志物的缺乏,都加剧了这种情况。
 
 
参考文献:
 
[1] Bajaj JS, O'Leary JG, Lai JC, et al. Acute-on-chronic liver failure clinical guidelines[J]. Am J Gastroenterol, 2022, in press. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001595
 
[2] 陈煜,段钟平.美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》解读.中华肝脏病杂志.2022.2;30(2):204-206. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20220126-00046
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