慢加急性肝衰竭(ACLF)主题月评——胆红素与ACLF

作者:国际肝病网 发表时间:2022/3/30 9:53:36 标签:研究

前言
 
“慢加急性肝衰竭(ACLF)主题月评”是中国慢(加急)性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请,制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开,旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员,或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者,均能有所裨益。
 
本期月评阐述了总胆红素(TB)在反映肝损伤及衰竭的通识性概念,并介绍该指标在当前ACLF诊断方面的应用、局限及进展。最后对本月(2022.02.21~2022.03.20)PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。
 

关于作者:
 
中国慢(加急)性肝衰竭联盟(Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium,Ch-CLIF-C)是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头,由全国17家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队,致力于探索慢加急性肝衰竭(ACLF)的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”(Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE),包含2个大型队列(入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列)。
 
 
博士,博士研究生导师,上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师,上海市消化疾病研究所研究员,卫生部内科消化重点实验室(上海交通大学)副主任。作为中国慢(加急)性肝衰竭联盟(Chinese CLIF Consortium)的负责人,牵头全国15家三甲医院开展慢加急肝衰竭自然病程的多中心研究(CATCH-LIFE Study),完成调查队列2600例以及验证队列1370例的前瞻性入组。目前兼职中华医学会重肝协作组委员,中国医师协会循证医学分会委员等学术职位。
 
 
博士, 上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科主治医师,师从仁济医院李海教授,研究方向为慢加急性肝衰竭机制、临床诊断、预后分析。参与CATCH-LIFE验证队列的建立,负责慢性肝病急性加重不良预后精准预测模型训练与验证,协助后期数据清理、数据分析、数据库维护等工作。
 
主题述评
 
东方型(HBV为主)与西方型(酒精性为主)的慢加急性肝衰竭(ACLF)在临床表现上有较为显著的自身特征。东方型以黄疸、凝血障碍为首发器官衰竭表现,而西方型则以肾衰竭、脓毒血症循环衰竭为主要器官衰竭类型。
 
尽管总胆红素(total bilirubin,TB)升高已被广泛证实与患者肝脏损伤的严重程度及短期高死亡率密切相关[1-4],但在ACLF诊断的具体应用中,东西方仍存在巨大的分歧。欧洲肝病协会(The European Association for the Study of the Liver - Chronic Liver Failure, EASL-CLIF)将TB>12 mg/dL作为肝脏衰竭的指标,但ACLF的诊断尚需患者存在肾功能损伤(肌酐达到1.5~2.0 mg/dL)或者肝性脑病[5,6]。在亚太地区,APASL(Asia-Pacific Association for the Study of the Liver)将TB>5 mg/dL和INR>1.5且有28天内出现的肝性脑病或腹水定义为ACLF[7]。根据我国的指南,TB>10 mg/dL和INR>1.5作为ACLF的诊断标准,此外浙大一附院感染科牵头的COSSH(the Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B)团队将TB>12 mg/dL和INR>1.5作为乙肝ACLF的诊断标准[8]。造成TB在ACLF诊断中界值差异的原因有二:①将肝硬化和非肝硬化慢性肝病两个预后不同的人群混杂;②界值多来源于专家共识而非循证医学证据。
 
中国是HBV高流行区患病人数最多的国家,占比高达70%左右。来源于中国人群的慢加急肝衰竭真实世界数据应该作为制定东方型ACLF诊断标准的关键证据。但作为东方型ACLF诊断标准的关键指标及反映疾病严重度的TB,目前尚缺乏源于中国的大队列、高质量的循证证据,急需解决以下三个问题:
  1. TB水平与短期死亡率的独立关系是呈现线性递增还是S型曲线递增关系?在肝硬化和肝纤维化中是否存在差异?
  2. TB水平增高至一定阈值后,是否存在死亡率急剧增高的趋势?
  3. 排除其他竞争性因素,28天15%的非移植死亡率所对应的TB水平是多少?后者将是TB诊断单个肝脏衰竭的量化依据。
 
TB对肝硬化和纤维化住院患者90天死亡率影响的量化分析研究
Qiao L, Tan W, Wang Xet al. Different Effects of Total Bilirubin on 90-Day Mortality in Hospitalized Patients With Cirrhosis and Advanced Fibrosis: A Quantitative Analysis. Frontiers in Medicine 2021; 8:704452.
 
针对上述问题,中国CLIF-Consortium团队于2021年6月发表了一份肝硬化和重度纤维化住院患者基线TB与90天预后量化分析报告[9]。研究使用CATCH-LIFE两个队列,分别纳入了因急性肝损伤或者急性失代偿入院的2592例肝硬化和940肝纤维化(FIB-4>1.45[10])患者,使用Cox风险比例模型和广义相加模型(GAM)从线性和非线性两个角度量化分析了两群患者TB水平与90天非移植死亡率之间的关系。
 
线性分析中,两群患者的90天死亡率分别为肝硬化16.6%、肝纤维化7.4%。研究发现,无论作为连续变量或是分类变量,任意水平的TB升高,均是肝硬化患者90天死亡的独立危险因素(校正了年龄、性别、病因、急性失代偿事件、INR和肌酐),校正后HR为1.060(95%CI:1.051~ 1.069)。而在肝纤维化患者中,尽管作为连续变量,TB仍是其90天死亡的独立危险因素,校正后HR为1.080(95% CI:1.049~1.112);但在作为分类变量时,TB在2~5 mg/dL、5~8 mg/dL和8~12 mg/dL的肝纤维化患者与TB值正常(小于2 mg/dL)的对照组,死亡风险差异没有统计学意义。
 
非线性分析中,通过GAM和样条平滑,我们直观地绘制了TB与多变量校正后90天无移植死亡率之间的关系(图1A、1C)。肝硬化和肝纤维化的TB-死亡率相关曲线均呈单调递增趋势。然而,每单位mg/dL增长带来的90天死亡率的变化率并不是一个常数,这意味着存在非线性效应。
 
图1.TB对肝硬化和肝纤维化住院患者90天死亡率的不同影响
 
肝硬化患者的TB-死亡率相关曲线(图1A)呈S形,大致由两个拐点(TB分别为14.2和24.8 mg/dL)分为三部分,这两个点分别对应于死亡率相对于TB变化的二阶导数(加速度)的最大值和最小值(图1B中的峰值和谷值)。具体来说,当TB在0~14.2 mg/dL之间时,死亡率随着TB增长而加速升高;在14.2 ~24.8 mg/dL之间时,TB每单位mg/dL所带来的绝对死亡率增幅最大;当TB超过24.8 mg/dL时,死亡率随TB升高的速度减慢,呈现饱和效应。其中,14.2 mg/dL即为有数学意义(最大加速度)的界值,对应28天和90天的校正后死亡率(相当于单个肝脏器官衰竭的死亡率)分别为13.3%和25.0%。
 
肝纤维化患者的TB-死亡率相关曲线(图1C)与肝硬化患者的截然不同。除了总体死亡率较低外(意味着TB对肝纤维化患者预后的独立影响较小),肝纤维化患者的TB-死亡率曲线只有一个拐点(峰值,图1D,TB=12.1 mg/dL)。当TB低于12.1 mg/dL时,患者的死亡率曲线几乎是水平的,当TB>12.1 mg/dL时,死亡率与TB呈近似线性的正相关。如以12.1 mg/dL作为有数学意义的界值,对应的28天和90天的校正后死亡率仅分别为2.9% 和 8.0%。
 
若依据EASL-CLIF标准,单个器官衰竭28天死亡率达到15%,在肝硬化患者中对应的TB值为18.1 mg/dL(图2A);而在肝纤维化患者中,TB须超过36.0 mg/dL(图2B)时才能满足,患者数仅为1.3%(12/940),无法适用用于临床。
 
图2.肝硬化和肝纤维化住院患者的TB-28天死亡率的关系曲线
 
总 结
 
该篇文章为TB在ACLF多脏器衰竭中的肝脏衰竭数值的制定提供了源自中国多中心人群的循证证据:
  1. TB与90天死亡率为S型的递增曲线关系。肝硬化和肝纤维化的曲线递增程度存在明显不同;
  2. 在肝硬化患者,TB超过14.2 mg/dL(约250 μmol/L)时,患者死亡率加速上升。肝纤维化患者中该阈值是12.1 mg/dL(约200 μmol/L);
  3. 在肝硬化患者,TB达到18 mg/L(300 μmol/L)以上,其对28天死亡的独立贡献将超过15%(15% 28d LT-free mortality)。TB=300 μmol/L可作为肝硬化患者独立肝脏衰竭的量化评判标准。
 
参考文献:
 
1. Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD, Peine CJ, Rank J, ter Borg PC. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology (Baltimore, Md) 2000; 31:864-871.
 
2. Choudhury A, Jindal A, Maiwall Ret al. Liver failure determines the outcome in patients of acute-on-chronic liver failure (ACLF): comparison of APASL ACLF research consortium (AARC) and CLIF-SOFA models. Hepatology international 2017; 11:461-471.
 
3. Hernaez R, Sola E, Moreau R, Gines P. Acute-on-chronic liver failure: an update. Gut 2017; 66:541-553.
 
4. Jalan R, Pavesi M, Saliba Fet al. The CLIF Consortium Acute Decompensation score (CLIF-C ADs) for prognosis of hospitalised cirrhotic patients without acute-on-chronic liver failure. Journal of hepatology 2015; 62:831-840.
 
5. Moreau R, Jalan R, Gines Pet al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology 2013; 144:1426-1437, 1437 e1421-1429.
 
6. Bernal W, Jalan R, Quaglia A, Simpson K, Wendon J, Burroughs A. Acute-on-chronic liver failure. Lancet (London, England) 2015; 386:1576-1587.
 
7. Sarin SK, Kumar A, Almeida JAet al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL). Hepatology international 2009; 3:269-282.
 
8. Wu T, Li J, Shao Let al. Development of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Gut 2018; 67:2181-2191.
 
9. Qiao L, Tan W, Wang Xet al. Different Effects of Total Bilirubin on 90-Day Mortality in Hospitalized Patients With Cirrhosis and Advanced Fibrosis: A Quantitative Analysis. Frontiers in Medicine 2021; 8:704452.
 
10. Vallet-Pichard A, Mallet V, Nalpas Bet al. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. comparison with liver biopsy and fibrotest. Hepatology (Baltimore, Md) 2007; 46:32-36.
 
近1月ACLF的研究统计及简评
 
2022.02.21~2022.03.20在PubMed上共更新ACLF相关论著及综述10篇,涉及流行病学、诊断、发病机制、治疗及预测预后等方面,具体如下图所示。
 
图3. 2022.02.21-2022.03.20于PubMed上检索到的ACLF相关文章分布
 
01
Chen L, et al. Metabolic Risk Factors Are Associated with the Disease Severity and Prognosis of Hepatitis B Virus-Related Acute on Chronic Liver Failure. Gut Liver. 2022 Mar 24. DOI: 10.5009/gnl210449. PMID: 35321957. IF=4.5(预后)
 
简述:研究者通过单中心回顾性研究,评估并对比了有无代谢危险因素(超重/肥胖、血脂异常、糖尿病前期/糖尿病和高血压)的患者在Child-Turcotte-Pugh评分、终末期肝病模型(MELD)评分、以及30天和90天的死亡率的差异。并进一步分析了不同代谢危险因素对于HBV-ACLF疾病的影响。
 
研究者纳入了233例HBV-ACLF患者,其中158例(67.8%)有代谢危险因素,75例无(32.2%)。与无代谢危险因素的患者相比,具有代谢危险因素的患者MELD评分更高(22.6 ± 6.1 vs 19.8 ± 3.8,P<0.001)、90天死亡率更高(56.3% vs 38.7%,P=0.017)、中位生存时间更短(58天vs 75 天:HR=1.553,95%CI 1.061~2.274,P=0.036)。此外,代谢危险因素与患者的90天死亡率之间独立相关(HR=1.621,95%CI 1.016~2.585,P=0.043)。糖尿病前期/糖尿病、高血压与HBV-ACLF患者的高感染率和较差的肾功能有关。
 
简评:肥胖等代谢性危险因素会加速乙型病毒肝炎相关的死亡,但其对于HBV相关的慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者的影响未知。该研究发现HBV-ACLF的疾病严重程度、死亡率和生存率与代谢性危险因素密切相关,是HBV-ACLF患者90天死亡率的独立危险因素。该研究虽然基于真实队列,但为单中心回顾性观察研究,结果还需要经过前瞻性多中心队列研究进行进一步验证。
 
02
Liang J, et al. Chloride intercellular channel 3 (CLIC-3) suppression-mediated macrophage polarization: a potential indicator of poor prognosis of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Immunol Cell Biol 2022. IF=5.1(机制)
 
简述:该研究评估了HBV相关肝病中,巨噬细胞的极化(经典激活和备选激活)。研究收集了轻度慢性乙型肝炎(n=226)、HBV相关代偿性肝硬化(n=36)、HBV相关失代偿期肝硬化(n=42)、HBV-ACLF(n=62)患者和健康对照组(n=10)的单核细胞来源巨噬细胞(MDMs)及3例HBV-ACLF库普弗细胞(KCs)的功能状态。
 
研究发现,在HBV相关肝病的由轻及重进展过程中,可选活化的标记CD163(+)、CD206(+)百分比增加,而经典激活的标记CD80(+)、HLA-DR(+)百分比显著下降,这在 HBV-ACLF患者中提示预后不良和肝移植率高。经典和备选巨噬细胞激活分别通过核因子kappa B(NF-κB)和磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶 B(PI3K/Akt)途径发生,而转录组测序分析显示氯离子通道蛋白3(CLIC3)通过可抑制NF-κB抑制经典激活并促进备选激活。
 
简评:该研究从巨噬细胞的功能性活化方式改变的角度,解释了HBV-ACLF患者免疫功能异常的可能机制,并发现了CLIC3为这一变化的核心蛋白,为HBV-ACLF的特异性治疗提供了潜在的靶点。
 
03
Jimenez C, et al. Effect of rifaximin on infections, acute-on-chronic liver failure and mortality in alcoholic hepatitis: A pilot study (RIFA-AH). Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 2022. IF=5.8(治疗)
 
简述:本研究纳入了63例严重酒精性肝炎(AH)患者 (MELD≥21 或 Maddrey 判别函数≥32)。其中42例接受包括皮质类固醇在内的标准治疗,21名在标准治疗的基础上加用利福昔明(1200 mg/天,90天)。两组之间没有显著的基线差异。
 
研究发现利福昔明组平均感染次数小于对照组(0.29 vs. 0.62,P=0.049),且与感染有关的ACLF发生率更低。利福昔明组只有一次(16.6%)感染进展到脓毒症(由白色念珠菌引起的CRBSI),并导致ACLF分级恶化(II→III)。而在对照组中的26次感染中有8次(30%)进展为脓毒症,6次感染进展为ACLF。利福昔明组中与肝脏相关的并发症发生率较低(0.43 vs 1.26人次,P=0.01),且90天死亡率低于对照组(14.2% vs  30.9%,P=0.15)。利福昔明治疗过程中没有发生严重的不良反应。
 
简评:严重AH的3个月死亡率达到30%。患者发生感染时,会增大进展为ACLF的可能性。该研究探索了利福昔明作为常规治疗以外的附加疗法,在降低严重AH患者感染发生率、改善短期预后的疗效和安全性。该研究的局限性在于纳入的患者数量较少,即由于严格的纳入和排除标准使招募过程复杂化,未达到预期的样本量。由于其为pilot研究,后续可能会有更大规模的患者招募计划跟进。
 
各研究中心PI
 
 
责任编辑:无
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