AASLD访谈丨袁孟峰教授解读siRNA新药与干扰素联合治疗慢乙肝研究的初步结果

作者:国际肝病网 发表时间:2021/12/8 10:31:41 标签:研究

今年肝病学领域的年度压轴盛会——第72届美国肝病研究学会年会(AASLD2021)于不久前顺利召开。会议期间,多个疾病领域的多项研究成果公布,其中,我国香港大学玛丽医院袁孟峰教授口头报告了一项题为“PRELIMINARY RESULTS FROM A PHASE 2 STUDY EVALUATING VIR-2218 ALONE AND IN COMBINATION WITH PEGYLATED INTERFERON ALFA-2a IN PARTICIPANTS WITH CHRONIC HEPATITIS B INFECTION”的研究(AASLD2021,oral-93.),展示了VIR-2218单药和与聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗慢性乙型肝炎(CHB)的II 期初步研究结果。《国际肝病》记者有幸采访到了袁孟峰教授,并邀其就该研究的设计、结果以及未来乙肝新药开发等内容作进一步分享。
 
研究介绍
 
VIR-2218是一种合成的小干扰核糖核酸(siRNA),正在开发用于慢性乙型肝炎(CHB)的功能性治愈。聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα)是一种经批准的用于治疗CHB的免疫调节剂,但治疗48周后,仅有不到10%的患者出现HBsAg转阴。在已发表的评估PEG-IFNα联合核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)治疗的研究中,在第24周观察到HBsAg平均下降<0.6 log10 IU/mL。研究者假设VIR-2218与PEG-IFNα联合治疗将增加CHB患者的HBsAg消失率。
 
这项正在进行的2期开放标签研究纳入了48例非肝硬化、病毒学抑制的CHB患者。研究治疗包括每4周一次皮下注射200 mg(SC)VIR-2218,共6剂,单独给药(队列1d),或联合180 μg SC PEG-IFNα治疗24周(队列1f),或从第12周开始联合180 μg SC PEG-IFNα治疗12周(队列2d)。受试者将在治疗后接受至少24周的随访。本次AASLD大会上报告了24周的初步安全性和抗病毒数据。
 
结果显示,已有22人完成了24周的治疗期。单独使用VIR-2218(队列1d)或在VIR-2218治疗12周后添加PEG-IFNα(队列2d)治疗,第24周时的HBsAg水平均值较基线水平下降2.0 log10 IU/mL。将VIR-2218与PEG-IFNα联合给药24周(队列1f),HBsAg平均下降2.9 log10 IU/mL,其下降得时间更早和降幅更大。
 
与单独使用VIR-2218治疗(队列1d)相比,接受PEG-IFNα与VIR-2218联合治疗的受试者(队列2d和1f)发生AEs和ALT升高的频率更高。AEs一般为1级或2级,与PEG-IFNα的已知作用结果一致。ALT升高≤6×ULN与HBsAg降低同时发生。研究中的一名受试者因PEG-IFNα相关AE而停止治疗(队列1f)。未报告与治疗相关的严重AE。
 
综上所述,这项正在进行的研究的初步数据表明,与单独使用VIR-2218或使用VIR-2218后添加PEG-IFNα治疗相比,将VIR-2218与PEG-IFNα联合治疗24周可导致HBsAg下降时间更早、降幅更大。这些数据支持以下假设,即同时给予免疫调节剂(如PEG-IFNα)可增强VIR-2218的抗病毒活性。
 
专家采访
 
袁孟峰教授接受采访表示,VIR-2218是一种靶向乙肝病毒小干扰RNA分子,可沉默所有HBV病毒转录物。该研究旨在分析siRNA(VIR-2218)与免疫调节剂(聚乙二醇干扰素α-2a)联合是否能增加HBsAg的消失率。该研究设计将患者分为多个队列,分别接受不同的VIR-2218方案(含或不含聚乙二醇干扰素α-2a),为期12周或24周或长达48周。结果表明,同时给药VIR-2218和聚乙二醇干扰素α-2a可获得最佳的HBsAg降低率(平均>2 log IU/mL)。联合治疗24周后,92%的患者达到HBsAg水平<100 IU/mL,55%的患者达到HBsAg水平<10 IU/mL。
 
本研究是第一个显示使用VIR-2218和聚乙二醇干扰素α-2a增加HBsAg消失率的研究。为了达到更高的功能治愈率,可能需要超过24周的联合治疗。
 
未来乙肝新药的开发方向应该是2~3种药物的联合治疗,以作用于病毒复制的不同中间步骤。在不同基线HBsAg水平的患者中,确切的联合治疗方法和治疗时间可能是不同的。
 
Man-Fung Yuen: VIR-2218 is a short interfering RNA (direct antiviral agent) which would suppress all the HBV viral transcripts. The study was aimed to examine whether siRNA (VIR-2218) together with an immunomodulator (pegylated interferon alpha 2a) would enhance the HBsAg reductive effect. The study was designed to have 4 groups of patients with different regimens of VIR-2218 with or without pegylated interferon alpha 2a of 12 or 24 or up to 48 weeks. The results showed that concomitant administration of VIR-2218 and pegylated interferon alpha 2a achieved the best HBsAg reduction (> 2 log IU/mL on average). 24 weeks of combination therapy was associated with 92% of patients achieving HBsAg levels < 100 IU/mL and 55% of patients achieving HBsAg levels < 10 IU/mL.
 
The present is the first study showing a potentiating HBsAg reductive effect by using VIR-2218 and pegylated interferon alpha 2a. To achieve a higher rate of functional cure, more than 24 weeks of combination therapy may be necessary.
 
The future direction of development of new hepatitis B drugs should be a combination of 2 to 3 agents acting against different intermediate steps of viral replication. The exact combination and duration of therapy may be different in patients with different baseline HBsAg levels.
 
参考来源
 
Man-Fung Yuen, Young-Suk Lim, Daniel Cloutier, et al. PRELIMINARY RESULTS FROM A PHASE 2 STUDY EVALUATING VIR-2218 ALONE AND IN COMBINATION WITH PEGYLATED INTERFERON ALFA-2a IN PARTICIPANTS WITH CHRONIC HEPATITIS B INFECTION. AASLD2021, oral-93.
责任编辑:无
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